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    • 多项成果发布:CAR-T助力,治疗实体瘤新希望!

      日期:2021-05-07 11:40:07

      近些年来肿瘤免疫治疗成为临床肿瘤治疗的有效手段,取得了令人振奋的治疗效果。CAR-T细胞作为“明星”疗法,在血液肿瘤的治疗中取得了巨大成功。美国FDA已经批准了五款CAR-T细胞疗法用于治疗B细胞淋巴瘤等血液与多发性骨髓瘤。然而CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤上却遇到了很多的挫折包括如何确保CAR-T特异性杀伤肿瘤细胞而不影响健康细胞,以及如何使CAR-T细胞能够完全清除抗原异质性实体瘤。


      SynNotch-CAR T

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      封面论文 | CAR-T升级。最新发表的两篇论文证实,只在肿瘤部位开启CAR表达的SynNotch-CAR T细胞具有肿瘤特异性,且可使CAR-T细胞保持在一个较不耗竭的状态。SynNotch-CAR T细胞治疗降低了胶质母细胞瘤、间皮瘤和卵巢癌小鼠模型的肿瘤负担。因此,synNotch-CAR T细胞是克服实体瘤治疗相关挑战的一个有吸引力的选择。(来源:Science Translational Medicine)


      4月28日,在发表于Science Translational Medicine杂志上的两篇论文中,来自加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们报道称,他们开发出了能够有效对抗实体瘤的新型CAR-T细胞——SynNotch-CAR T,为治疗长期以来CAR-T无法触及的各种癌症打开了大门。这两项成果也登上了当期杂志的封面。


      在题为“SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma”的第一篇论文中,Wendell Lim教授领导的研究小组在胶质母细胞瘤中测试了SynNotch-CAR T细胞。胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑癌,由于肿瘤的复杂性,目前医生还没能成功地用免疫疗法来治疗这类癌症。不过,该研究小组证实,SynNotch-CAR T利用一种两步走的过程来寻找癌细胞,能够完全清除小鼠大脑中人类患者来源的肿瘤,且没有显示危险的副作用和高复发风险。


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      在T细胞中设计prime-and-kill回路的基本原理:工程T细胞首先由“识别肿瘤特异性但异质性的EGFRvII抗原的synNotch受体”启动,然后通过识别均质性但不完全是肿瘤特异性的抗原EphA2 或IL13Rα2来诱导CAR的表达,进而启动杀伤程序。为了降低肿瘤逃避SynNotch-CAR T杀伤的可能性,科学家们设计了串联CAR,同时靶向两个杀伤性抗原(CAR抗原):EphA2 和IL13Rα2。这个设计思路是,结合启动抗原(synNotch抗原)的特异性,以及杀伤性抗原(CAR抗原)的均质性,原则上能够产生特异性且完全的肿瘤杀伤效果(来源:Science Translational Medicine)

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      SynNotch-CAR T细胞在清除异质性GBM6 PDX肿瘤方面比传统CAR-T显示出更高的疗疗效和持久性(来源:Science Translational Medicine)

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      成像研究显示,SynNotch-CART细胞的启动和杀伤精确地局限于肿瘤区域(来源:Science Translational Medicine)

      研究团队称,这些结果表明,他们提高了对抗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞的特异性和持久性,为治疗其它实体瘤提供了通用的策略。

       
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      来源:Science Translational Medicine
       

      在题为“SynNotch CAR circuits enhance solidtumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models”的第二篇论文中,UCSF的Kole Roybal博士和BinLiu教授带领的团队揭示了SynNotch-CAR T的组件是如何实现“切换”,以靶向身体其余部位其它难以治疗的癌症的。

       
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      ALPPL2是一种高度特异性和广泛适用的肿瘤抗原,可用于synNotch-CAR T的开发(来源:Science Translational Medicine)
       
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      ALPPL2 SynNotch-CAR T细胞能够有效靶向间皮素(mesothelin)和HER2阳性肿瘤,且在肿瘤rechallenge实验中表现了持久的活性(来源:Science Translational Medicine)


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      SynNotch-CAR T细胞在体内显示出增强的na?ve/干细胞记忆表型,减少的耗竭,改善的持久性(来源:Science Translational Medicine)


      总结来说,这两项研究均证明,synNotch-CAR T细胞在控制肿瘤方面要比传统CAR-T更好,且不会导致毒性或损伤健康组织。这些结果表明,synNotch- CAR T可能是治疗实体瘤的有效策略。据UCSF官方新闻稿透露,这种新型synNotch-CAR T可能在不久的将来即可进行临床试验。


      细胞仓库

      近日,《自然》杂志子刊《自然 · 生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)上刊登了一项有趣的研究:来自浙江大学的顾臻教授团队开发了一种基于“细胞仓库”(cell reservoir)的免疫细胞局部缓控释技术,在动物模型上验证了该技术能显著增强CAR-T细胞抗实体瘤的疗效

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      研究人员设计了一种基于“细胞仓库”的细胞局部缓控释技术,将两种不同类型的细胞(CAR-T细胞和抗PD-L1抗体修饰的血小板)和包载IL-15细胞因子的纳米颗粒同时装载进一个生物相容性较好的可植入水凝胶中,通过水凝胶的缓释能力实现CAR-T细胞的可控释放,避免快速释放导致的CAR-T细胞大量失活,并通过IL-15的作用维持CAR-T细胞活性。同时在术后的炎症环境中,表面修饰了PD-L1抗体的血小板能够被激活并释放抗PD-L1的抗体,阻断免疫检查点抑制通路,增强CAR-T细胞的杀伤能力,可更有效地抑制术后的癌症复发。

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      ▲“细胞仓库”递送系统。CAR-T细胞(黄色)和抗PD-L1抗体连接的血小板(紫红色)装载在高生物相容性的透明质酸水凝胶(蓝色)中(图片来源:研究作者提供)
      本研究通过一种“细胞仓库缓控释”的递送策略,将CAR-T细胞和抗PD-L1抗体连接的血小板装载在水凝胶中,通过缓慢释放CAR-T细胞并阻断免疫检查点通路提升CAR-T细胞对肿瘤的杀伤力,对抑制术后癌症复发起到了良好的治疗效果。研究人员指出,一方面这还可以和其他疗法(例如化疗放疗)联合使用,更好的抑制肿瘤复发和转移;同时,新型细胞递送策略也为其他细胞疗法和相关疾病的治疗提供了新思路。


      回顾CAR-T在治疗实体瘤方面,可谓一路坎坷,我们仍然相信CAR-T治疗将克服困难,成为可靠的治疗方式。希望从业者既不要过早的盲目宣布胜利,也不要过早的放弃一个有希望的治疗策略。静下心来,潜心研究,我们将走的更远!


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